Notfallguru - Antikoagulation

Antikoagulation

Kriterien für die Auswahl von Antikoagulantien (je nach Situation):

Halbwertszeit (ggf. kurzfristiges Absetzen bei Blutung/OP notwendig)
Applikationsweg (sc., iv. oder po.)
Elimination (hepatisch oder renal)
Therapiemonitoring (VKA: Quick/INR, Heparin: PTT, DOAK: ggf. anti Xa Aktivität)
Ort der Wirkung (Thrombozyten vs. plasmatische Gerinnung)
Indikation (Cave: DOAKs bisher nicht für Vorhofflimmern bei mechanischer Herzklappe / Mitralklappenstenose zugelassen)
Möglichkeit der Antagonisierung

Kochrezepte

zum "Schnellstart" einer Antikoagulation

Thromboseprophylaxe auf Normalstation

(z.B. bettlägrige:r Patient:in, post-OP):

Enoxaparin 40mg /24h sc.
GFR 30-15ml/min.: Enoxaparin 20mg /24h sc.
GFR <15ml/min.: Ev. Heparin 7500IE /12h sc. oder Heparin 5000IE /8h sc.

siehe Tabelle unten

Volle AK ambulant/stationär

(erhaltene Nierenfunktion/niedriges Blutungsrisiko):

Enoxaparin 1mg/kg /12h sc.
Kontrolle Anti-Xa Aktivität nach 3-4d;
Ziel 0,6-1IE/ml 3-4h nach Applikation für volle AK
ggf. Umstellung DOAK/VKA ambulant, je nach Situation / Indikation

siehe Tabelle unten

Volle AK stationär (hohes Blutungsrisiko, Niereninsuffizienz)

Heparin Perfusor: Initialbolus iv. (80IE/kg), dann 18 IE/kg Laufrate - aPTT Kontrolle nach 6h mit Ziel 1,5-2,5 fache aPPT
gewichtsadaptierte Laufraten s. Heparin-Perfusortabelle

Heparin und Fondaparinux

Unfraktioniertes und niedermolekulares Heparin und Fondaparinux

Medikament	Dosierung volle AK	Dosierung prophylaktische AK	Kontraindikation / CAVE
Unfraktioniertes Heparin (UFH)	Perfusor-Gabe siehe Heparin-Perfusor-Tabelle	5.000 IE/12h sc.	HIT II
Enoxaparin (z.B. Clexane®) 1mg = 100IE	1mg/kg/12h sc. GFR 15-30ml/min: 1mg/kg/24h sc.	40mg/24h sc. GFR 15-30ml/min: 20mg/24h sc.	GFR <15ml/min. HIT II
Dalteparin (z.B. Fragmin®)	200 IE/kg/24h sc. oder 100 IE/kg/12h sc.	5.000 IE/24h sc.	GFR <15ml/min. HIT II max. 18.000 IE/24h
Tinzaparin (z.B. Innohep®)	175 IE/kg/24h sc.	4.500 IE/24h sc.	GFR <30ml/min HIT II
Fondaparinux (z.B. Arixtra®)	7,5mg/24h sc. <50kg: 5mg/24h sc. >100kg: 10mg/24h sc.	2,5mg/24h sc.	GFR <30mml/min Gabe bei HIT II möglich

Monitoring Heparinwirkung (NMH / UFH)

NMH: Anti-Xa Monitoring in Sondersituationen (z.B. mechanische Klappe, eingeschränkte Nierenfunktion) erwägen:

4h nach sc.-Gabe (Spitzenspiegel) an Tag 2 und 6
Ziel (laborabhängig!) ca. 0,4-1,0 IU/ml (therapeutisch) bzw. 0,2-0,4 IU/ml (prophylaktisch).

UFH: Heparin-Perfusor - PTT-Messung, typische Fehlerquellen:

Blutentnahme zur Kontrolle am „Heparin-Arm“ (falsch hohe PTT Werte)
Paravasat (wegen niedriger Perfusor-Laufrate teils erst spät bemerkt)
Abknicken des (kleinen) Zugangs durch Pat.bewegung (auf Lage/Fixierung achten!)
Antithrombin-III Mangel: Bei >35.000 IE / Tag (exklusive Initialbolus) ohne sign. Wirkung (Laufrate >2,7ml/h bei 25.000IE/50ml) daran denken und AT III bestimmen!

Sonderfall HIT II (Heparininduzierte Thrombozytopenie)

HIT-II tritt meist 5-10 Tage nach Beginn einer Heparintherapie. (vgl. „HIT-I“ = transiente Thrombozytopenie bei Heparintherapie, kein erhöhtes Blutungs- oder Thrombembolierisiko, kein Krankheitswert)

Erkennen:

Thrombembolische Ereignisse
Thrombozytenabfall um >50% (meist 50.000-60.000/µl) bei Therapie mit Heparin (niedermolekulares, unfraktioniertes)

Diagnostik:

4T-Score (≥3 Punkte: Wahrscheinlichkeit HIT II: <5%) zur Risikoeinschätzung (→4T-Score)
Immunologischer „Schnelltest“ (ELISA: Heparin/PF4 Antikörper) zum Ausschluss ( hohe Sensitivität = gut zum Ausschluss, niedrige Spezifität = oft falsch-positiv)
Thrombozytenfunktionstest als Bestätigungstest (HIPA): Nicht in allen Labors verfügbar, längere Testdauer; hohe Sensitivität und Spezifität
Therapie:
- Stop aller Heparine
- AK mit Agatroban, ggf. Fondaparinux

Heparinperfusor

Perfusor mit unfraktioniertem Heparin (UFH)

Heparin-Perfusor

Heparin-Perfursor-Tabelle bei Ziel-PTT 60-90 sek.

	Bolus initial	Start-Laufrate	Anpassung Laufrate (LR) nach 6h + evtl. Bolusgabe (via Perfusor)
	80 IE/kg	18 IE/kg/h	<50 sek. Bolus 80 IE/kg LR +4 IE/kg	50-59 sek. Bolus 40 IE/kg LR +2 IE/kg	60-90 sek. Keine Änderung	91-120 sek. LR -2 IE/kg	>120 sek. 1h Pause LR -3 IE/kg
50kg	4.000IE	900IE/h	Bolus4.000IE +200IE/h	Bolus 2.000IE +100IE/h		-100IE/h)	1h Pause -200IE/h
60kg	4.800IE	1.080IE/h	Bolus 4.800IE +240IE/h	Bolus 2.400IE +120IE/h		-120IE/h	1h Pause -240IE/h
70kg	5.600IE	1.260IE/h	Bolus 5.600IE +280IE/h	Bolus 2.800IE +140IE/h		-140IE/h	1h Pause -280IE/h
80kg	6.400IE	1.440IE/h	Bolus 6.400IE +320IE/h	Bolus 3.200IE +160IE/h		-160IE/h	1h Pause -320IE/h
90kg	7.200IE	1.620IE/h	Bolus 7.200IE +360IE/h	Bolus 3.600IE +180IE/h		-180IE/h	1h Pause -360IE/h
100kg	8.000IE	1.800IE/h	Bolus 8.000 IE +400IE/h	Bolus 4.000IE +200IE/h		-200IE/h	1h Pause -400IE/h

Heparin-Perfusor 25.000 IE / 50ml (500 IE/ml) - Milliliterangaben

Heparin-Perfursor-Tabelle für Ziel-PTT 60-90 sek.

Milliliter-Angaben für Perfusor-Konzentration 25.000 IE/50ml (500IE/ml)

	Bolus initial	Start-Laufrate	Anpassung Laufrate (LR) nach 6h + evtl. Bolusgabe (via Perfusor)
	80 IE/kg	18 IE/kg/h	<50 sek. Bolus 80 IE/kg LR +4 IE/kg	50-59 sek. Bolus 40 IE/kg LR +2 IE/kg	60-90 sek. Keine Änderung	91-120 sek. LR -2 IE/kg	>120 sek. 1h Pause LR -3 IE/kg
50kg	8ml	1,8 ml/h	Bolus 8ml +0,4ml/h	Bolus 4ml +0,2ml/h		-0,2ml/h	1h Pause -0,4ml/h
60kg	9,6ml	2,2 ml/h	Bolus 9,6ml +0,5ml/h	Bolus 4,8ml +0,2ml/h		-0,2ml/h	1h Pause -0,5ml/h
70kg	11,2ml	2,5 ml/h	Bolus 11,2ml +0,6ml/h	Bolus 5,6ml +0,3ml/h		-0,3ml/h	1h Pause -0,6ml/h
80kg	12,8ml	2,9 ml/h	Bolus 12,8ml +0,6ml/h	Bolus 6,4ml +0,3ml/h		-0,3ml/h	1h Pause -0,6ml/h
90kg	14,4ml	3,2 ml/h	Bolus 14,4ml +0,7ml/h	Bolus 7,2ml +0,4ml/h		-0,4ml/h	1h Pause -0,7ml/h
100kg	16ml	3,6 ml/h	Bolus 16ml +0,8ml/h	Bolus 8ml +0,4ml/h		-0,4ml/h	1h Pause -0,8ml/h

OAK - orale Antikoagulation

Direkte orale Antikoagulantien (DOAK)

Besondere Indikationen:

dauerhafte Antikoagulation insb. ambulant (keine INR Kontrollen notwendig)
Bekannte HIT I/II

Kontraindikation / Cave:

keine Zulassung bei mech. Herzklappen bzw. valvulärem Vorhofflimmern oder APS (Antiphospholipid-Syndrom)
Schwere Niereninsuffizienz  (s. Tabelle)
Schwangerschaft
schwere Leberinsuffizienz

orale Faktor Xa Inhibitoren
Apixaban (Eliquis®)	TVT/LAE: initial 10mg/12h po. für 7d, dann 5mg/12h po. VHFli: 5mg/12h po. 2/3 der Kriterien: 2,5mg/12h po. Alter >80 J. Gewicht <60kg Krea >1,5mg/dl GFR 15-30ml/min: bei LAE/TVT volle Dosis unter Risikoabwägung möglich, als Prophylaxe (VHFli) 2,5mg/12h po. GFR <15ml/min: kontraindiziert
Edoxaban (Lixiana®)	TVT/LAE: min. 5d parenterale AK (UFH/NMH), dann 60mg/24h po. VHFli: 60mg/24h po. Blutungsrisiko oder GFR 15-50ml/min.: 30mg/24h po. GFR<15ml/min: kontraindiziert
Rivaroxaban (Xarelto®)	TVT/LAE: initial 15mg/12h po. für 3 Wochen, dann 20mg/24h po. VHFli: 20mg/24h po. GFR 30-50ml/min.: 15mg/24h po. GFR 15-30ml/min.: vorsichtige Anwendung GFR <15ml/min.: kontraindiziert
Thrombin Inhibitor
Dabigatran (Pradaxa®)	TVT/LAE: mind. 5d parenterale AK (UFH/NMH), dann 150mg/12h po. VHFli: 150mg/12h po. Alter >75 J, GFR 30-50ml/min. oder Blutungsrisiko: 110mg/12h po. GFR<30ml/min.: kontraindiziert

Interaktionen DOAKs (siehe auch Interaktionen):

Kontraindiziert / kritische Indikationsstellung aller DOAKs u.a. bei: HIV-Protease-Inhibitoren, Carbamazepin, Phenobarbital
Bei Einnahme von Verapamil: Dabigatran 110mg/12/h (alle sonstigen DOAKs vermeiden)
Bei Einnahme von Dronedaron: Edoxaban 30mg/24h (alle sonstigen DOAKs vermeiden)
Bei Einnahme von Clarithromycin: Alle DOAKs möglich; falls Edoxaban: 30mg/24h

Vitamin-K-Antagonisten (VKA)

Phenprocoumon, z.B. Marcumar®, Falithrom®

Besondere Indikationen:

dauerhafte Antikoagulation insb. ambulant (DOAKs jedoch zunehmend relevanter)
spezielle Indikationen: mechanische Herzklappen, Antiphospholipidsyndrom

Kontraindikationen:

Schwangerschaft
zurückhaltende Anwendung bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz

Dosierung:

Schema: Einleitung volle AK (immer individuell evaluieren/anpassen!)
- Tag 1: 3 Tabletten (je 3mg = 9mg),
- Tag 2: 2 Tabletten (je 3mg = 6mg)
- Tag 3: 1 Tablette (=3mg), weitere Dosierung nach INR (Ziel meist 2-3)

CAVE: Erst nach einigen Tagen volle Wirkung erreicht - daher initial überlappender Beginn z.B. mit Heparin je nach Indikation / Dringlichkeit.

Blutung unter AK: Antidota

Blutung unter OAK

Antidota bei lebensbedrohlicher Blutung unter DOAKs + Phenprocoumon
zusätzlich zu allgemeinen Maßnahmen: Wärmeerhalt, Blutstillung, Transfusion

OAK	Antidot	Dosis
Phenprocoumon (Marcumar®)	PPSB Trockensubstanz zur Auflösung Gabe als KI iv. zusätzlich Vitamin K 10mg iv., dann für 10mg/24h iv. oder po. für 3 Tage	Falls Quick bekannt: PPSB 1 IE/kg erhöht Quick um 1% (Ziel ca. 60-70%) Falls Quick (noch) nicht bekannt / kritische Blutung: PPSB 12,5-25 IE/kg iv. KI
Apixaban (Eliquis®) Rivaroxaban (Xarelto®)	Andexanet alfa (Ondexxya®) Durchstechflasche = 200mg (in 20ml Aqua inj.)	Apixaban >5mg / Rivaroxaban >10mg + Einnahme <8h oder nicht bekannt: "hohe Dosis" → Andexanet alfa 800mg iv. über 30 min., dann 960mg iv. über 2h sonst "niedrige Dosis" → Andexanet alfa 400mg iv. über 15 min., dann 480mg iv. über 2h
Apixaban (Eliquis®) Rivaroxaban (Xarelto®)	alternativ: PPSB	PPSB (25-)50IE/kg iv.
Dabigatran (Pradaxa®)	Idarucizumab (Praxbind®) Durchstechflasche = 2,5g in 50ml	Idarucizumab 5g iv. KI (2 Flaschen à 2,5g)
Dabigatran (Pradaxa®)	alternativ: PPSB	PPSB 25-50IE/kg iv.
Edoxaban (Lixiana®)	PPSB Kein spezifisches Antidot verfügbar, ggf. Andexanet "off label"	PPSB 25-50IE/kg iv.

CAVE: Keine Andexanet-Gabe, wenn zeitnahe Heparinisierung notwendig wird (HLM o.ä.). Heparinwirkung nach Andexanet Alfa Gabe eingeschränkt!

Blutung unter Heparin

Aufhebung der Wirkung von unfraktioniertem Heparin (UFH) mit Protamin.

1mg Protamin hebt die Wirkung von 100IE UFH auf. Um also die Wirkung von 5000 IE Heparin aufzuheben, werden ca. 50mg Protamin benötigt. Bei schneller Protamin-Gabe kann es zu Vasodilatation kommen.

Pragmatisch -unklare Heparinmenge und aktive Blutung:

Protamin 25mg KI iv. (Cave: bei Überdosierung kann Protamin selbst eine heparinartige Wirkung haben)

Mechanische Herzklappen

Wenig Daten, unterschiedliche Empfehlungen in Leitlinien/Publikationen. Wenn möglich: Rücksprache mit behandelndem Zentrum! DOAKs nicht zugelassen.

Phenprocoumon

Ziel-INR je nach Klappentyp + Risikofaktoren (Vorhofflimmern, Z.n. Thromboembolie, Mitralklappenstenose, LVEF <35%), typischerweise:

Aortenklappe Bileaflet: INR 2,5
Aortenklappe + Risikofaktor: INR 3
Mitralklappe (höchstes thrombotisches Risiko!) oder Trikuspidalklappe: INR 3

+ ggf. ASS 100mg po. bei Atherosklerose oder Thromboembolie trotz adäquatem INR

Heparin

z.B. bei nicht erreichtem Ziel-INR (o.Ä.) überlappend:

UFH (aPTT Ziel 1,5-2,5x, Heparin-Perfusortabelle s. oben) oder
NHM (off label, nur falls Heparin-Perfusor aus gutem Grund nicht zielführend/praktikabel):
- Enoxaparin 1mg/kg/12h sc. unter Anti-Xa-Kontrolle
  - Aortenklappe: 0,8-1,0 IU/ml
  - Mitralklappe: 1,0-1,2 IU/ml
  - Spiegel <0,6 und >1,5 IU/ml vermeiden
24h ohne volle AK bei mechanischer Aortenklappe notfalls tolerabel, bei mechanischer Mitralklappe maximal 6h ohne AK!

Weiterführende Literatur und Links

Interessante Links (frei zugänglich)

EasyDOAC Dosierungshilfe Antikoagulation (Uniklinik Heidelberg)
Leitlinie Herzklappenerkrankungen (ESC 2021)

Literatur

Schell, M., Nägele, F. L. & Thomalla, G. Antikoagulation antagonisieren bei intrakranieller Blutung – Schritt für Schritt. Neurol. up2date 06, 112–118 (2023).
Voss, F., Sucker, C. & Litmathe, J. Antikoagulation nach Herzklappenersatz. Wien. Med. Wochenschr. 173, 84–89 (2023).
Vahanian, A. et al. 2021 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur. Hear. J. 43, ehab395- (2021).
El-Armouche, A. & Kirchhof, P. Begleitmedikation bei Therapie mit direkten oralen Antikoagulanzien. Kardiologe 14, 29–31 (2020).